O que sabemos sobre a cloroquina até agora?

Por que a cloroquina está em pauta para o tratamento de COVID-19? O que fez dela um potencial tratamento?

Atualmente, estão sendo testados 150 medicamentos (www.clinicaltrials.gov) candidatos para o tratamento da COVID-19 no mundo todo. Neste cenário, a cloroquina e hidroxicloroquina ganharam destaque após a publicação de um trabalho chinês no mês de Março (dia 18). Este estudo foi feito in vitro, ou seja, em células de laboratório que são cultivadas em um meio (solução que contém os nutrientes necessários para sobrevivência da célula) sob condições específicas. Os resultados mostraram que esses medicamentos, quando adicionados ao meio contendo células infectadas com o vírus SARS-CoV-2 (causador da COVID-19), induziram uma redução da carga viral, além de não apresentarem efeitos tóxicos para as células.

Os autores concluíram que apesar dos medicamentos apresentarem indícios de inibição do vírus in vitro, são necessários estudos clínicos, ou seja, em humanos, para testes de segurança e eficácia do uso da cloroquina e hidroxicloroquina para tratamento da COVID-19 (1).


Cloroquina e hidroxicloroquina são o mesmo medicamento?

A cloroquina e hidroxicloroquina são compostos muito semelhantes quanto à função que exercem. Contudo, elas diferem na estrutura química mostrada na figura 1 e, se for usada a longo prazo, a hidroxicloroquina é mais recomendada, pois apresenta menor toxicidade (~40%) em relação à cloroquina (2).

Figura 1. Diferenças na estrutura química da cloroquina e hidroxicloroquina.



Em quais doenças a cloroquina e hidroxicloroquina já são utilizadas?

Desde a década de 50 a cloroquina vem sendo utilizada como antiparasitário para tratamento da malária no Brasil.

A dose de cloroquina usada para tratar malária é relativamente segura, sendo administrada unicamente por três dias. A dose usual de cloroquina para o tratamento de Plasmodium vivax (um dos parasitos causadores da malária) é de 25 mg/kg administrados em três dias. O balanço risco-benefício é alto devido ao fato de que reações adversas são infrequentes e leves e sua eficácia é elevada.

Devido aos seus efeitos anti-inflamatórios, ela também é usada em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide, por exemplo. Para o tratamento dessas doenças as doses recomendadas para adultos é de até 4 mg/kg de cloroquina ou 6,5 mg/kg de hidroxicloroquina por dia durante um a seis meses, dependendo da resposta do tratamento, ou a critério médico. Nota-se que a dosagem diária é baixa e portanto, nessas doenças, mesmo que usada em um período mais prolongado, existe uma margem de segurança, desde que não seja ultrapassado o tempo limite de uso (3, 4).


Qual a dose de cloroquina e hidroxicloroquina que estão sendo recomendadas/aplicadas para tratamento da COVID-19 no Brasil?


O Ministério da Saúde orienta o tratamento com cloroquina ou hidroxicloroquina na COVID-19 conforme uma classificação de sinais e sintomas.

Em casos de sinais e sintomas leves (do 1º ao 14º dia) ou moderados (do 1º ao 14º dia), a recomendação é de 5 dias consecutivos de tratamento. Orienta-se o uso de:

  • 500 mg de difosfato de cloroquina (300 mg de cloroquina base), duas vezes ao dia no primeiro dia de tratamento e 500 mg (300 mg de cloroquina base), uma vez ao dia, do dia 2 ao dia 5 de tratamento + 500 mg de azitromicina, uma vez ao dia, durante os 5 dias de tratamento.

  • Outra possibilidade de tratamento orientada nesses casos, seria de duas doses de 400 mg de sulfato de hidroxicloroquina no primeiro dia de tratamento e 400 mg de sulfato de hidroxicloroquina, uma vez ao dia, do dia 2 ao dia 5 de tratamento + 500 mg de azitromicina, uma vez ao dia, durante os 5 dias de tratamento.

Quem apresentar sinais e sintomas graves, recomenda-se o tratamento apenas com hidroxicloroquina associada à azitromicina, durante 5 dias consecutivos. A recomendação é do uso de:

  • 400 mg de sulfato de hidroxicloroquina, duas vezes ao dia, no primeiro dia de tratamento e 400 mg de sulfato de hidroxicloroquina, uma vez ao dia, do dia 2 ao dia 5 de tratamento + 500 mg de azitromicina, uma vez ao dia, durante os 5 dias de tratamento.

É recomendado pelo Ministério da Saúde que a dose máxima diária de cloroquina base não exceda 25 mg/Kg.

Perceba que a recomendação para tratamento de COVID-19 é diferente nos esquemas, concentrações e periodicidade utilizados para tratamento da malária e doenças autoimunes.

Outro fator importante a ser destacado é que esse protocolo foi recomendado mesmo sem validação científica (isto é, antes de serem feitos os estudos clínicos) de eficácia no tratamento da COVID-19 e sua prescrição fica a critério do médico, sendo necessária também a vontade declarada do paciente, através de um termo de consentimento (5).


Estudos anteriores envolvendo cloroquina e hidroxicloroquina

Há alguns anos atrás, estudos investigando os efeitos da cloroquina e hidroxicloroquina foram conduzidos em muitas infecções virais como na Zika, Chikungunya, Ebola, SARS, MERS e Influenza. Em todas essas doenças, os medicamentos se mostraram promissores, pois foram capazes de reduzir a carga viral em células de laboratório (in vitro) (6-10).

Contudo, após a realização de testes em animais (um degrau acima dos testes in vitro) os estudos mostraram que a cloroquina e hidroxicloroquina não tiveram o mesmo sucesso como in vitro. Estudos mostraram que o tratamento com cloroquina na Ebola aumentou a replicação viral em cobaias (11) e não apresentou diferença na mortalidade em modelos de hamster e camundongo (12). Em adição, macacos infectados com o vírus causador da Chikungunya, após serem tratados com cloroquina apresentaram piora no curso da doença, aumento da carga viral e da febre hemorrágica (7).

Uma das explicações para os resultados antagônicos observados no uso da cloroquina em laboratório e em ensaios em modelos animais, deve-se, em parte, por sua complexa farmacocinética (que leva em consideração o tempo de administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação do fármaco do organismo). Isso acaba por dificultar o uso de dosagens seguras e eficazes em modelos in vivo (13).


Possíveis mecanismos de ação da cloroquina e hidroxicloroquina

Chamamos de mecanismo de ação, as interações entre o remédio e o alvo no nosso organismo. Estas interações resultam nos efeitos dos medicamentos observados por nós, como por exemplo, alívio de dores, de sintomas gripais e até mesmo eliminação de processos infecciosos.

Os mecanismos de ação conhecidos para a cloroquina e hidroxicloroquina na infecção pelo vírus SARS-CoV-2 (causador da COVID-19), partem de estudos em células de laboratório, atuando principalmente no aumento do pH de vesículas que contêm o vírus, inibindo partículas que auxiliam na sua replicação e na entrada do vírus na célula (14).


Estudos polêmicos envolvendo o uso da cloroquina e hidroxicloroquina no tratamento da

COVID-19


1. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial.

Hidroxicloroquina e azitromicina como tratamento para a COVID-19: resultados de um estudo clínico aberto e não randomizado (Traduzido)


Este estudo publicado em 20 de Março foi realizado por pesquisadores franceses do Instituto de Marseille e teve como objetivo avaliar o uso da hidroxicloroquina associada ao antibiótico azitromicina no tratamento de pacientes com COVID-19.

O estudo foi conduzido em dois grupos de pacientes previamente divididos em controle (pacientes infectados e não tratados) e tratados com hidroxicloroquina + azitromicina por seis dias. O único parâmetro avaliado foi a carga viral dos pacientes, que mostrou estar reduzida naqueles que tomaram a combinação de medicamentos.

Contudo, o caminho (chamado de método científico) utilizado pelos autores do artigo para conduzir o estudo possui muitas lacunas como:

  • Os grupos determinados não foram escolhidos de forma aleatória;

  • Número pequeno de pacientes nos grupos controle (16) e tratados (26),

  • Não foi avaliado estado clínico (sintomas) dos pacientes e

  • Não foi avaliado efeitos adversos do medicamento.

Todos estes parâmetros acima descritos, dificultam entender o real efeito do medicamento, pois muitas características fazem com que os resultados obtidos com relação à eficácia do medicamento não serão de fato elucidados.

Sendo assim, no dia 24 de maio os autores deste trabalho resolveram retirá-lo da revista que o publicou e justificaram que, devido aos estudos controversos sobre o uso da hidroxicloroquina para tratamento do coronavírus, eles pretendem revisá-lo antes de ser novamente publicado e citado pelo público (15).


2. Empirical treatment with hydroxychloroquine and azithromycin for suspected cases of COVID-19 followed-up by telemedicine

Tratamento empírico com hidroxicloroquina e azitromicina para casos suspeitos de COVID-19 acompanhados por telemedicina (Traduzido)


No Brasil, um estudo financiado e conduzido por uma empresa de Medicina de Grupo de São Paulo associou o uso de hidroxicloroquina com azitromicina em pacientes com COVID -19 com a redução da necessidade de internação hospitalar. Esse trabalho foi amplamente divulgado no Brasil e ajudou na popularização do conceito do uso da hidroxicloroquina para tratamento da COVID-19.

No entanto, é importante destacar que esse estudo apresenta enormes falhas metodológicas, como: não foi revisado por pares, não está disponível em nenhum repositório de preprints (uma pré-publicação de um artigo científico que ainda não foi publicado em um periódico científico com revisão por outros cientistas independentes) e ainda não menciona conflito de interesses. Dentre as falhas metodológicas apresentadas nesse artigo, podemos citar que:

  • Os pacientes não tiveram diagnóstico confirmado de COVID-19 por exames. Tinham suspeita de que estavam com a doença via relato de sintomas através do serviço de telemedicina oferecido pela empresa. Sabemos que alguns dos sintomas de COVID-19 são muito similares aos de resfriados ou gripes, portanto, não se pode afirmar que os pacientes estavam com COVID-19.

  • O estudo não foi randomizado, ou seja, os próprios pacientes escolheram em que grupo do estudo iriam participar: grupo que receberia o remédio ou grupo controle. Assim, tanto pacientes quanto médicos sabiam quem estava recebendo ou não a medicação, criando um viés de expectativa dos resultados, o que prejudica toda a confiabilidade no estudo (16).


3. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study)

Difosfato de cloroquina em duas dosagens diferentes como terapia adjuvante de pacientes hospitalizados com síndrome respiratória grave no contexto de infecção por coronavírus (SARS-CoV-2): Resultados preliminares de segurança de um ensaio clínico de fase IIb randomizado, duplo-cego (Estudo CloroCovid-19) (Traduzido)

O estudo foi conduzido no Brasil (Manaus) e publicado em 11 de Abril. O objetivo era testar a eficácia e segurança da cloroquina e hidroxicloroquina no tratamento da COVID-19.

O ensaio foi realizado em pacientes separados de forma aleatória em grupos controle e tratados e foi um estudo duplo-cego, ou seja, médico e paciente não tinham conhecimento da intervenção que estava sendo realizada, o que reduz o viés e as chances de resultado falso.

Os pacientes tratados receberam duas dosagens de cloroquina estabelecidas na China, uma mais alta e outra metade, junto com azitromicina nos pacientes. Apesar do estudo ter sido bem delineado, ele teve que ser interrompido pelo comitê de segurança, pois eles viram que a dosagem alta se mostrou muito tóxica e os pacientes estavam correndo risco cardíaco.

Além deste estudo, outros países interromperam o estudo com cloroquina no tratamento da COVID-19 (hospitais em Nise na França, Michigan e na Suécia) (17).


Por que a cloroquina e hidroxicloroquina não estão sendo recomendadas atualmente pela comunidade científica para o tratamento da COVID-19?


Um dos principais motivos pelo qual o uso da cloroquina e hidroxicloroquina, atualmente, não são recomendadas para o tratamento da COVID-19, se deve ao fato de que os estudos científicos clínicos (em seres humanos) ainda não demonstraram a efetividade desses medicamentos na redução da carga viral do SARS-CoV-2 e ainda não há qualquer evidência clínica benéfica de seu uso no tratamento dessa doença. Pelo contrário, como citamos anteriormente, muitos estudos apontaram risco cardíaco nos pacientes tratados.

Um estudo recente, publicado na revista The Lancet, apontou que o uso desses medicamentos no tratamento da COVID-19 aumentava o risco de mortalidade e de arritmia ventricular nos pacientes tratados em comparação à pacientes infectados não-tratados e que esses riscos eram ainda maiores quando associados à antibióticos, como a azitromicina por exemplo, antibiótico prescrito em alguns protocolos de tratamento junto com a cloroquina ou hidroxicloroquina. No entanto, é importante destacar que esse estudo sofreu grande retaliação da comunidade científica e alguns de seus autores solicitaram a retratação da publicação (assumiram que existem erros) devido à falhas no processo de análise. No momento o trabalho encontra-se sob auditoria (18).

Devido às controvérsias existentes, achamos necessário ter cautela e precaução no uso desses medicamentos até que estudos randomizados, duplo-cegos e controlado por placebo sejam realizados. A Organização Mundial da Saúde (OMS) retomou os estudos com a hidroxicloroquina, e portanto, devemos aguardar as novas publicações.


Quais os efeitos adversos apresentados por este medicamento?

Um grande fator que deve ser levado em consideração é o alto risco de toxicidade desses medicamentos, especialmente da cloroquina. As recomendações são de que seu uso deve ser restrito à ambientes hospitalares, pois a margem de segurança deste medicamento é muito estreita. Uma dose de 30 mg/kg pode ser fatal, sendo portanto muito arriscado o uso domiciliar.

A ingestão de uma única dose de 1,5-2,0 gramas, ou seja, 2-3 vezes a dose diária de tratamento pode levar a uma toxicidade aguda e à morte em poucas horas. Ocorre mais frequentemente quando a cloroquina é administrada muito rapidamente por via parenteral (consiste na administração de medicamentos através das seguintes vias: intradérmica, intramuscular e subcutânea) (3).

Efeitos adversos relacionados à superdosagem de cloroquina/hidroxicloroquina estão relacionadas com sintomas cardiovasculares (hipotensão, vasodilatação, arritmias cardíacas e parada cardíaca irreversível) ou do sistema nervoso central (confusão, convulsões e coma).

Outro fator relevante é que, devido à interação medicamentosa da cloroquina e hidroxicloroquina com alguns antibióticos, como a azitromicina, o uso combinado desses dois tipos de medicamentos é contra-indicado, pois pode agravar os efeitos adversos (3, 4).


E o que devemos fazer?


Apesar da repercussão ocasionada pela retratação do artigo da revista The Lancet, diversos outros grupos de pesquisa já apontaram o risco cardíaco no uso da cloroquina e hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19.

Portanto, baseados no conjunto de evidências científicas que temos até o momento, os riscos do uso desse medicamento são maiores em relação aos benefícios. Outros estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo estão sendo realizados por grupos de pesquisa independentes e assim que forem publicados teremos mais respostas à todos esses questionamentos.

É importante ressaltar que a Ciência não se baseia nos resultados de um ou outro artigo e sim em um conjunto de evidências demonstrados em trabalhos independentes. Estamos aguardando os resultados dos ensaios clínicos que estão sendo realizados atualmente e atualizaremos as conclusões do uso da hidroxicloroquina e cloroquina para tratamento da COVID-19 neste texto.


Por Déborah Giovanna Cantarini e Marina Caçador Ayupe em 05/06/2020.


Referências:


1. Liu J, Cao R, Xu M, Wang X, Zhang H, Hu H, Li Y, Hu Z, Zhong W, Wang M. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov (2020) 6:6–9. doi: https://doi.org/10.1038/s41421-020-0156-0

2. Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol (2020) 16:155–166.

doi: https://doi.org/10.1038/s41584-020-0372-x

3. Suárez-Mutis MC, Martínez-Espinosa FE, Osorio-de-Castro CGS. Nota técnica: Orientações sobre o uso da Cloroquina para tratamento de pacientes infectados com SARS-CoV-2, agente etiológico da Covid-19. Fiocruz. Disponível em: <https://portal.fiocruz.br/sites/portal.fiocruz.br/files/documentos/orientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_.pdf>. Acesso em 04/06/2020.


4. Plaquinol®: sulfato de hidroxicloroquina. Responsável técnico: Silvia Regina Brollo – CRF-SP n° 9.815. São Paulo: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda., 2020. Bula de remédio.


5. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Orientações do Ministério da Saúde para manuseio medicamentoso precoce de pacientes com diagnóstico da COVID-19. Disponível em: <https://www.saude.gov.br/images/pdf/2020/May/20/orientacoes-manuseio-medicamentoso-covid19.pdf>. Acesso em 04/06/2020.


6. Shiryaev SA, Mesci P, Pinto A, Fernandes I, Sheets N, Shresta S, Farhy C, Huang CT, Strongin AY, Muotri AR, et al. Repurposing of the anti-malaria drug chloroquine for Zika Virus treatment and prophylaxis. Sci Rep (2017) 7:1–9. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-017-15467-6


7. Roques P, Thiberville SD, Dupuis-Maguiraga L, Lum FM, Labadie K, Martinon F, Gras G, Lebon P, Ng LFP, de Lamballerie X, et al. Paradoxical effect of chloroquine treatment in enhancing chikungunya virus infection. Viruses (2018) 10:1–18.

doi: https://doi.org/10.3390/v10050268


8. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, Seidah NG, Nichol ST. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J (2005) 2:1–10. doi: https://doi.org/10.1186/1743-422X-2-69


9. Cong Y, Hart BJ, Gross R, Zhou H, Frieman M, Bollinger L, Wada J, Hensley LE, Jahrling PB, Dyall J, et al. MERS-CoV pathogenesis and antiviral efficacy of licensed drugs in human monocyte-derived antigen-presenting cells. PLoS One (2018) 13:1–17.

doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194868


10. Di Trani L, Savarino A, Campitelli L, Norelli S, Puzelli S, D’Ostilio D, Vignolo E, Donatelli I, Cassone A. Different pH requirements are associated with divergent inhibitory effects of chloroquine on human and avian influenza A viruses. Virol J (2007) 4: doi: https://doi.org/10.1186/1743-422X-4-39


11. Dowall SD, Bosworth A, Watson R, Bewley K, Taylor I, Rayner E, Hunter L, Pearson G, Easterbrook L, Pitman J, et al. Chloroquine inhibited ebola virus replication in vitro but failed to protect against infection and disease in the in vivo guinea pig model. J Gen Virol (2015) 96:3484–3492. doi: https://doi.org/10.1099/jgv.0.000309


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13. Akpovwa H. Chloroquine could be used for the treatment of filoviral infections and other viral infections that emerge or emerged from viruses requiring an acidic pH for infectivity. Cell Biochem Funct (2016) 34:191–196. doi: https://doi.org/10.1002/cbf.3182


14. Salata C, Calistri A, Parolin C, Baritussio A, Palù G. Antiviral activity of cationic amphiphilic drugs. Expert Rev Anti Infect Ther (2017) 15:483–492.

doi: https://doi.org/10.1080/14787210.2017.1305888


15. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents (2020)105949. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949


16. Barbosa Esper R, Souza da Silva R, Teiichi Costa Oikawa F, Machado Castro M, Razuk-Filho A, Benedito Batista Junior P, Wilhelm Lotze S, Nunes da Rocha C, de Sá Cunha Filho R, Emanuel Barbosa de Oliveira S, Leitão Ribeiro P, Cristina Vigar Martins V, Silva Braga Bueno F, Ligeiro Gonçalves Esper P, Fagundes Parrillo E. Empirical Treatment with Hydroxychloroquine and Azithromycin for Suspected Cases of COVID-19 Followed-up by Telemedicine. Disponível em: <https://pgibertie.files.wordpress.com/2020/04/2020.04.15-journal-manuscript-final.pdf>. Acesso em 04/06/2020.


17. Borba MGS, Val F de A, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, Brito M, Mour&amp;atildeo MPG, Sousa JDB, Baia-da-Silva DC, Guerra MVF, et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb cl. medRxiv (2020)2020.04.07.20056424.

doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424


18. Mehra MR et al. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet (2020). DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6

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