O que sabemos sobre a cloroquina até agora?

Por que a cloroquina está em pauta para o tratamento de COVID-19? O que fez dela um potencial tratamento?

Atualmente, estão sendo testados 150 medicamentos (www.clinicaltrials.gov) candidatos para o tratamento da COVID-19 no mundo todo. Neste cenário, a cloroquina e hidroxicloroquina ganharam destaque após a publicação de um trabalho chinês no mês de Março (dia 18). Este estudo foi feito in vitro, ou seja, em células de laboratório que são cultivadas em um meio (solução que contém os nutrientes necessários para sobrevivência da célula) sob condições específicas. Os resultados mostraram que esses medicamentos, quando adicionados ao meio contendo células infectadas com o vírus SARS-CoV-2 (causador da COVID-19), induziram uma redução da carga viral, além de não apresentarem efeitos tóxicos para as células.

Os autores concluíram que apesar dos medicamentos apresentarem indícios de inibição do vírus in vitro, são necessários estudos clínicos, ou seja, em humanos, para testes de segurança e eficácia do uso da cloroquina e hidroxicloroquina para tratamento da COVID-19 (1).


Cloroquina e hidroxicloroquina são o mesmo medicamento?

A cloroquina e hidroxicloroquina são compostos muito semelhantes quanto à função que exercem. Contudo, elas diferem na estrutura química mostrada na figura 1 e, se for usada a longo prazo, a hidroxicloroquina é mais recomendada, pois apresenta menor toxicidade (~40%) em relação à cloroquina (2).

Figura 1. Diferenças na estrutura química da cloroquina e hidroxicloroquina.



Em quais doenças a cloroquina e hidroxicloroquina já são utilizadas?

Desde a década de 50 a cloroquina vem sendo utilizada como antiparasitário para tratamento da malária no Brasil.

A dose de cloroquina usada para tratar malária é relativamente segura, sendo administrada unicamente por três dias. A dose usual de cloroquina para o tratamento de Plasmodium vivax (um dos parasitos causadores da malária) é de 25 mg/kg administrados em três dias. O balanço risco-benefício é alto devido ao fato de que reações adversas são infrequentes e leves e sua eficácia é elevada.

Devido aos seus efeitos anti-inflamatórios, ela também é usada em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide, por exemplo. Para o tratamento dessas doenças as doses recomendadas para adultos é de até 4 mg/kg de cloroquina ou 6,5 mg/kg de hidroxicloroquina por dia durante um a seis meses, dependendo da resposta do tratamento, ou a critério médico. Nota-se que a dosagem diária é baixa e portanto, nessas doenças, mesmo que usada em um período mais prolongado, existe uma margem de segurança, desde que não seja ultrapassado o tempo limite de uso (3, 4).


Qual a dose de cloroquina e hidroxicloroquina que estão sendo recomendadas/aplicadas para tratamento da COVID-19 no Brasil?


O Ministério da Saúde orienta o tratamento com cloroquina ou hidroxicloroquina na COVID-19 conforme uma classificação de sinais e sintomas.

Em casos de sinais e sintomas leves (do 1º ao 14º dia) ou moderados (do 1º ao 14º dia), a recomendação é de 5 dias consecutivos de tratamento. Orienta-se o uso de:

  • 500 mg de difosfato de cloroquina (300 mg de cloroquina base), duas vezes ao dia no primeiro dia de tratamento e 500 mg (300 mg de cloroquina base), uma vez ao dia, do dia 2 ao dia 5 de tratamento + 500 mg de azitromicina, uma vez ao dia, durante os 5 dias de tratamento.

  • Outra possibilidade de tratamento orientada nesses casos, seria de duas doses de 400 mg de sulfato de hidroxicloroquina no primeiro dia de tratamento e 400 mg de sulfato de hidroxicloroquina, uma vez ao dia, do dia 2 ao dia 5 de tratamento + 500 mg de azitromicina, uma vez ao dia, durante os 5 dias de tratamento.

Quem apresentar sinais e sintomas graves, recomenda-se o tratamento apenas com hidroxicloroquina associada à azitromicina, durante 5 dias consecutivos. A recomendação é do uso de:

  • 400 mg de sulfato de hidroxicloroquina, duas vezes ao dia, no primeiro dia de tratamento e 400 mg de sulfato de hidroxicloroquina, uma vez ao dia, do dia 2 ao dia 5 de tratamento + 500 mg de azitromicina, uma vez ao dia, durante os 5 dias de tratamento.

É recomendado pelo Ministério da Saúde que a dose máxima diária de cloroquina base não exceda 25 mg/Kg.

Perceba que a recomendação para tratamento de COVID-19 é diferente nos esquemas, concentrações e periodicidade utilizados para tratamento da malária e doenças autoimunes.

Outro fator importante a ser destacado é que esse protocolo foi recomendado mesmo sem validação científica (isto é, antes de serem feitos os estudos clínicos) de eficácia no tratamento da COVID-19 e sua prescrição fica a critério do médico, sendo necessária também a vontade declarada do paciente, através de um termo de consentimento (5).


Estudos anteriores envolvendo cloroquina e hidroxicloroquina

Há alguns anos atrás, estudos investigando os efeitos da cloroquina e hidroxicloroquina foram conduzidos em muitas infecções virais como na Zika, Chikungunya, Ebola, SARS, MERS e Influenza. Em todas essas doenças, os medicamentos se mostraram promissores, pois foram capazes de reduzir a carga viral em células de laboratório (in vitro) (6-10).

Contudo, após a realização de testes em animais (um degrau acima dos testes in vitro) os estudos mostraram que a cloroquina e hidroxicloroquina não tiveram o mesmo sucesso como in vitro. Estudos mostraram que o tratamento com cloroquina na Ebola aumentou a replicação viral em cobaias (11) e não apresentou diferença na mortalidade em modelos de hamster e camundongo (12). Em adição, macacos infectados com o vírus causador da Chikungunya, após serem tratados com cloroquina apresentaram piora no curso da doença, aumento da carga viral e da febre hemorrágica (7).

Uma das explicações para os resultados antagônicos observados no uso da cloroquina em laboratório e em ensaios em modelos animais, deve-se, em parte, por sua complexa farmacocinética (que leva em consideração o tempo de administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação do fármaco do organismo). Isso acaba por dificultar o uso de dosagens seguras e eficazes em modelos in vivo (13).


Possíveis mecanismos de ação da cloroquina e hidroxicloroquina

Chamamos de mecanismo de ação, as interações entre o remédio e o alvo no nosso organismo. Estas interações resultam nos efeitos dos medicamentos observados por nós, como por exemplo, alívio de dores, de sintomas gripais e até mesmo eliminação de processos infecciosos.

Os mecanismos de ação conhecidos para a cloroquina e hidroxicloroquina na infecção pelo vírus SARS-CoV-2 (causador da COVID-19), partem de estudos em células de laboratório, atuando principalmente no aumento do pH de vesículas que contêm o vírus, inibindo partículas que auxiliam na sua replicação e na entrada do vírus na célula (14).


Estudos polêmicos envolvendo o uso da cloroquina e hidroxicloroquina no tratamento da

COVID-19


1. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial.

Hidroxicloroquina e azitromicina como tratamento para a COVID-19: resultados de um estudo clínico aberto e não randomizado (Traduzido)


Este estudo publicado em 20 de Março foi realizado por pesquisadores franceses do Instituto de Marseille e teve como objetivo avaliar o uso da hidroxicloroquina associada ao antibiótico azitromicina no tratamento de pacientes com COVID-19.

O estudo foi conduzido em dois grupos de pacientes previamente divididos em controle (pacientes infectados e não tratados) e tratados com hidroxicloroquina + azitromicina por seis dias. O único parâmetro avaliado foi a carga viral dos pacientes, que mostrou estar reduzida naqueles que tomaram a combinação de medicamentos.

Contudo, o caminho (chamado de método científico) utilizado pelos autores do artigo para conduzir o estudo possui muitas lacunas como:

  • Os grupos determinados não foram escolhidos de forma aleatória;

  • Número pequeno de pacientes nos grupos controle (16) e tratados (26),

  • Não foi avaliado estado clínico (sintomas) dos pacientes e

  • Não foi avaliado efeitos adversos do medicamento.

Todos estes parâmetros acima descritos, dificultam entender o real efeito do medicamento, pois muitas características fazem com que os resultados obtidos com relação à eficácia do medicamento não serão de fato elucidados.

Sendo assim, no dia 24 de maio os autores deste trabalho resolveram retirá-lo da revista que o publicou e justificaram que, devido aos estudos controversos sobre o uso da hidroxicloroquina para tratamento do coronavírus, eles pretendem revisá-lo antes de ser novamente publicado e citado pelo público (15).


2. Empirical treatment with hydroxychloroquine and azithromycin for suspected cases of COVID-19 followed-up by telemedicine

Tratamento empírico com hidroxicloroquina e azitromicina para casos suspeitos de COVID-19 acompanhados por telemedicina (Traduzido)


No Brasil, um estudo financiado e conduzido por uma empresa de Medicina de Grupo de São Paulo associou o uso de hidroxicloroquina com azitromicina em pacientes com COVID -19 com a redução da necessidade de internação hospitalar. Esse trabalho foi amplamente divulgado no Brasil e ajudou na popularização do conceito do uso da hidroxicloroquina para tratamento da COVID-19.

No entanto, é importante destacar que esse estudo apresenta enormes falhas metodológicas, como: não foi revisado por pares, não está disponível em nenhum repositório de preprints (uma pré-publicação de um artigo científico que ainda não foi publicado em um periódico científico com revisão por outros cientistas independentes) e ainda não menciona conflito de interesses. Dentre as falhas metodológicas apresentadas nesse artigo, podemos citar que:

  • Os pacientes não tiveram diagnóstico confirmado de COVID-19 por exames. Tinham suspeita de que estavam com a doença via relato de sintomas através do serviço de telemedicina oferecido pela empresa. Sabemos que alguns dos sintomas de COVID-19 são muito similares aos de resfriados ou gripes, portanto, não se pode afirmar que os pacientes estavam com COVID-19.

  • O estudo não foi randomizado, ou seja, os próprios pacientes escolheram em que grupo do estudo iriam participar: grupo que receberia o remédio ou grupo controle. Assim, tanto pacientes quanto médicos sabiam quem estava recebendo ou não a medicação, criando um viés de expectativa dos resultados, o que prejudica toda a confiabilidade no estudo (16).


3. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study)

Difosfato de cloroquina em duas dosagens diferentes como terapia adjuvante de pacientes hospitalizados com síndrome respiratória grave no contexto de infecção por coronavírus (SARS-CoV-2): Resultados preliminares de segurança de um ensaio clínico de fase IIb randomizado, duplo-cego (Estudo CloroCovid-19) (Traduzido)

O estudo foi conduzido no Brasil (Manaus) e publicado em 11 de Abril. O objetivo era testar a eficácia e segurança da cloroquina e hidroxicloroquina no tratamento da COVID-19.

O ensaio foi realizado em pacientes separados de forma aleatória em grupos controle e tratados e foi um estudo duplo-cego, ou seja, médico e paciente não tinham conhecimento da intervenção que estava sendo realizada, o que reduz o viés e as chances de resultado falso.

Os pacientes tratados receberam duas dosagens de cloroquina estabelecidas na China, uma mais alta e outra metade, junto com azitromicina nos pacientes. Apesar do estudo ter sido bem delineado, ele teve que ser interrompido pelo comitê de segurança, pois eles viram que a dosagem alta se mostrou muito tóxica e os pacientes estavam correndo risco cardíaco.

Além deste estudo, outros países interromperam o estudo com cloroquina no tratamento da COVID-19 (hospitais em Nise na França, Michigan e na Suécia) (17).


Por que a cloroquina e hidroxicloroquina não estão sendo recomendadas